Sindromul cronic infantil neurologic cutanat şi articular (CINCA NOMID)

Cod ORPHA: 1451

ICD-10 : M08.9, L50.8, G.03.1, G44.8

OMIM: 607115

Sinonime: sindromul inflamator multisistemic cu debut neonatal (NOMID).

Definiţie clinică: Sindromul cronic infantil neurologic cutanat şi articular (CINCA NOMID) este cel mai sever formă de prezentare a criopirinopatiilor (sindroame periodic asociate criopirinei). Boala debutează precoce, neonatal, cu episoade de febră şi inflamaţie recurentă, erupţii cutanate, artropatie cronică deformantă, în special la nivelul genunchilor, dismorfism facial şi afectare de sistem nervos central.

Frecvenţa bolii: CINCA NOMID este o boală rară, cu frecvenţă necunoscută. Sunt raportate circa 100 cazuri. prevalenţa estimată a criopirinopatiilor este de 1/360 000, iar incidenţa estimată- sub 1/1000000 naşteri.

Aspecte genetice: Transmiterea este AD cu expresie variabilă. Boala se datorează mutaţiilor genei NPLR3 sau CIAS1 (1q44) care codifică criopirina, cu hiperfuncţia acesteia, având drept rezultat  hipersecreţia de interleukină 1 beta  şi inflamaţie excesivă.  Deoarece mutaţiile NLRP3 sunt identificate doar la 1/2 din cazuri, un test genetic negativ nu infirmă boala dacă sunt prezente semnele clinice caracteristice. Celelalte fenotipuri de boală, sindromul Muckle-Wells şi sindromul autoinflamator familial la rece (FCAS), sunt determinate de mutaţiile aceleiaşi gene.

Semne clinice: Debutul este neonatal, cu triada: erupţie cutanată, meningită cronică aseptică şi artropatie progresivă deformantă.

Erupţia urticariformă nepruriginoasă persistentă şi migratorie (plăci confluente eritematoase),  prezentă adesea de la naştere, este continuă, deşi variabilă în cursul zilei. Febră este la rândul său continuă, peste care se pot suprapune episoade febrile intense de scurtă durată. Copiii prezintă adenomegalie şi hepatosplenomegalie. Examenul obiectiv relevă în plus dismorfism facial (bose frontale proeminente, macrocefalie, protruzie oculară, nas „în şa”). Un element caracteristic este artropatia severă, deformantă şi invalidantă, care apare relativ precoce, la cca jumătate din copii în primul an de viaţă,  şi interesează predominant articulaţiile mari, deşi pot fi afectate şi articulaţiile mici ale mâinilor şi picioarelor, fără semne de sinovită, cu hipocratism digital. Artropatia determină hipertrofie epifizară la nivelul oaselor lungi, osificare patelară prematură deformări şi contracturi articulare severe, în special ale genunchilor, gleznelor şi coatelor, precum şi retard statural. Dacă boala debutează mai târziu, artropatia este mai puţin severă, iar în cursul puseului de inflamaţie se poate evidenţia tumefiere articulară discretă, tranzitorie. Adesea există  manifestări oculare- edem papilar şi iridociclită - şi hipoacuzie neuro-senzorială progresivă, în general începând după vârsta de 4 ani. Afectarea de sistem nervos central constă în meningită cronică aseptică, cu episoade de cefalee, vărsături, convulsii, dilatare de ventriculi cerebrali, atrofie cerebrală şi retard mental la cca ½ din cazuri.

Stabilirea diagnosticului, Metode de diagnostic: Diagnosticul se pune pe baza anamnezei detaliate şi a tabloului clinic, al testelor de laborator, biopsiei cutanate care relevă urticarie neutrofilică şi în special al testării genetice (adesea pot fi utile şi teste genetice pentru excluderea altor boli autoinflamatorii). Testele de laborator relevă sindrom inflamator, cu creşterea VSH, a proteinei C reactive şi serumamiloidului A şi eventual a  IL-6, şi leucocitoză cu neutrofilie. Puncţia lombară  în cursul puseului de meningită relevă proteinorahie şi creşterea leucocitelor în lichidul cefalorahidian, cu culturi negative. Radiografic aspectul este caracteristic, cu mase osoase anormale epifizare (în special la nivelul genunchilor – aspect de rotulă gigantă). Biopsia cutanată relevă infiltrat neutrofilic perivascular în derm. RMN cerebral cu contrast poate să releve hipercaptare la nivelul leptomeningelui şi cohleei şi ventriculomegalie.

Sfat genetic: Pentru diagnosticul prenatal se poate face secvenţierea genei NLRP3 (CIAS1).

Diagnostic prenatal: Boala este cel mai adesea determinată de mutaţii spontane ale NPLR3; transmiterea familială, AD, este improbabilă datorită afectării severe până la vârsta de concepţie, frecvent cu amenoree (teoretic şansa ca un părinte afectat să transmită copilului gena mutantă este de 50%).

Evoluţie şi prognostic: Boala este severă şi determină o calitate a vieţii foarte redusă. Mai mult, decesul apare la o cincime din pacienţi înainte de vârsta de adult, prin infecţii, vasculită sau amiloidoză, cu  insuficienţă renală sau cardiacă. Afectarea neurosenzorială, prin hipoacuzie sau sechelele complicaţiilor oculare,  precum şi cea de sistem nervos central, pot fi generatoare de dizabilitate.

Posibilităţi de tratament: La ora actuală tratamentele recomandate sunt inhibitorii de interleukină-1 beta (anakinra, canakinumab), cu doze individualizate.  Terapia cu prednison poate cupa puseele de inflamaţie.

Ingrijire şi urmărire: se monitorizează inflamaţia (reactanţii de fază acută, VSH, proteina C reactivă, serum amiloidul A), prezenţa amiloidozei, funcţia auditivă.

Viaţa cotidiană: Pacienţii trebuie să evite expunerea la frig şi infecţiile. Se recomandă imunizarea anti-pneumococică şi anti-Haemophilus influenzae înainte de iniţierea terapiei anti-interleukină 1. Kinetoterapia blândă poate fi un adjuvant util pentru prevenirea contracturilor articulare.

 

Referinţe:

Kuemmerle-Deschner JB: CAPS- pathogenesis, presentation and treatment of an autoinflammatory disease. Sem Immunopathol 2015; 37(4):377-85.

Kone-Paut I,  Galeotti C: Current treatment recommendations and consideration for cryopyrin-associated periodic syndrome. Exp Rev Clin Immunol 2015; 11:1083-92.

Neven B, Prieur AM, Quartier dit Maire P: Cryopyrinopathies: update on pathogenesis and treatment. Nature Clin Practice Rheumatol 2008; 4:481-98.

Yu JR, Leslie KS: Cryopyrin-associated periodic syndrome: An update on  diagnosis and treatment response. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11:12-20.

Goldbach-Mansky R, Kastner DL: Autoinflammation: the prominent role of IL/1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications fo common illnesses. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1141-9.

Hoffmann HM: Therapy of autoinflammatory syndromes.J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1129-38.