Beckwith-Wiedemann(BWS)

Sindromul Beckwith-Wiedemann(BWS)

Mihail Voloşciuc

 

Definiţie clinică

Sindromul Beckwith – Wiedemann a fost descris de J. B. Beckwith în 1963 în America şi de H. R. Wiedemann în 1964 în Europa, care au documentat şi comunicat mai mulţi pacienţi ce prezentau semnele acestui sindrom.

BWSeste o unul dintre sindroamele cu creştere excesivă, caracterizat prin macrosomie, macroglosie, visceromegalie, unele anomalii de dezvoltare interesând mai ales închiderea peretelui abdominal (omfalocel) la care se pot adăuga şi alte anomalii. În afară de sindromul plurimalformativ, pacienţii prezintă şi o susceptibilitate crescută de a dezvolta tumori maligne, în special tumoră Wilms sau nefroblastom.

Frecvenţa bolii

Sindromul nu este foarte rar, într-un studiu din 1970 incidenţa se ridică la 1 / 13.700 nou nascuţi vii dar se pare că cifra este subestimată.

Aspecte genetice

BWSare o etiologie multigenică, complexă, se datorează erorilor genetice ce pot surveni într-o regiune a braţului scurt (p) al cromozomului 11 (11p15). Toate aceste erori pot fi distribuite în diferite mozaicuri somatice ceea ce explică unele diferen fenotipice ale indivizilor ce prezintă aceeaşi anomalie. În regiunea sus amintită se găsesc gene pentru factori de creştere precum şi gene supresoare de tumori, ceea ce explică apariţia tumorilor (60% din toate tumorile sunt tumori Wilms) la 7,5 – 10% din pacienţii cu BWS.

Regiunea „11p15” este organizată în două domenii: domeniul telomeric ce include genele IGF2 şi H19, controlat de centrul de amprentare IC1 şi domeniul centromeric ce include genele CDKN1C, CDNQ1 şi KCNQ1OT1 care este controlat de centrul de amprentare IC2.

Erorile genetice identificate, tipurile de amprentare paternă sau maternă, explică diferitele aspecte fenotipice ale sindromului:

• 1 – 2% din cazurile de BWSse explică prin anomalii citogenetice (translocaţii sau inversii de origine maternă şi trisomii cu duplicaţie paternă) ce pot afecta regiunea 11p15.

• Aproximativ 20% din cazuri se datoresc disomiei uniparentale paterne a regiunii 11p15 (UPD), cu ambele ei domenii. Prezintă adesea hemihiperplazie şi/sau visceromegalie cu o expresivitate diferită datorită distribuţiilor în mozaic; risc crescut de tumori solide.

• Mutaţii ale genei CDKN1C (cunoscută şi ca p57KIP2). Aceştia prezintă fenotip tipic BWS, de cele mai multe ori având o distribuţie familială evidentă, foarte frecvent cu omfalocel; risc scăzut de tumoră Wilms şi alte tumori; singura tumoră semnalată a fost neuroblastomul.

Anomalii epigenetice: 10% din cazuri prezintă hipermetilarea genei H19 (genă supresoare de tumori). Prezintă mai frecvent hemihiperplazie şi/sau visceromegalie; risc crescut numai de tumoră Wilms; 55 – 60% din pacienţi prezintă demetilarea KvDMR1, o regiune la capătul 5’ al genei KCNQ1OT1 (cunoscută şi ca LIT1 sau KvLQT1 – AS); gena se exprimă în mod normal prin alela paternă şi este implicată în reglarea amprentării domeniului centromeric. Prezintă mai frecvent omfalocel şi risc relativ scăzut de tumori cum ar fi hepatoblastom, rabdomiosarcom, gonadoblastom, etc; microdeleţii ale centrilor de amprentare IC1 şi IC2 (frecvenţă necunos-cută) care se manifestă tot prin hipermetilarea genei H19 sau demetilarea genei KCNQ1OT1.

Semne clinice

Pentru diagnosticul clinic al WBSse iau în consideraţie 4 semne majore şi o serie de semne minore.

Semnele majore apar la peste 50% din cazuri (în paranteză frecvenţa de apariţie):

• Macroglosia (95%), macrosomia sau creşterea excesivă, pre şi postnatală continuă în anii copilăriei (80%), se atenuează şi dispare cu vârsta (greutate şi talie crescute la naştere – 52 cm, 4000g)

• Defectele peretelui abdominal ( 65% ): omfalocel, diastazis recti;

• Visceromegalia (50%): cardiomegalie, hepatomegalie, splenomegalie, hiperplazie de pancreas, rinichi mari, glande suprarenale hiperplazice.

Semnele minore se întâlnesc în procentaje mai mici:

• Hipoglicemia neonatală ( 40%), datorată hiperplaziei pancreatice, deobicei este moderată şi tranzitorie, Hemihiperplazia (30 – 35%), Nevus flameus al feţei (30%)

• Unele anomalii auriculare (şant caracteristic pe lobul, indentări posterioare ale helixului, ş. a.), prezente la 30% dintre pacienţi

• Tumori embrionare (7,5 – 10%): tumoră Wilms, neuroblastom, carcinom adrenal, hepatoblastom, rabdomiosarcom etc.

• Anomalii genitale (organe genitale mari la ambele sexe, criptorhidie), polihidramnios, anomalii viscerale sau endocrine (cardiomiopatie, displazie medulară renală, citomegalie adrenocorticală, hiperplazie pituitară)

• Dismorfie cranio-facială (fontanelă mare, sutură metopică proeminentă, occiput proeminent, trăsături grosolane, ochi proeminenţi)

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul WBSse poate afirma pe criterii clinice. Cele mai multe cazuri prezintă la o analiză atentă numeroase semne, este însă general acceptat că diagnosticul BWSse poate afirma pe existenţa a minimum 3 semne dintre care să fie cel puţin 2 semne majore. Diagnosticul poate fi dificil în formele incomplete:

• Anomalia non sindromică cu hipercreştere (implicarea genei IGF2)

• Hemihiperplazia izolată, asociată cu erori ale regiunii 11p15 şi risc tumoral

• În cazurile mai puţin tipice trebuie luate în consideraţie şi alte sindroame cu hipercreştere cum ar fi:

Sindromul Simpson – Golabi – Behmel: este o entitate genetică diferită, cu alte baze biochimice şi moleculare şi cu transmitere legată de Xvisceromegalie dar prezintă malformaţie congenitală de cord, dismorfie facială diferită cu epicantus şi fante palpebrale mongoloide, mameloane suplimentare, despicături palatine, defecte de segmentare ale organelor (pulmon, ficat, etc)

Sindromul Perlman, patogeneză necunoscută, transmitere RA, prezintă macrosomie, visceromegalie, hamartoame şi alte tumori renale (posibil Wilms), hiperplazie de pancreas cu hiperinsulinism, defecte posibile ale peretelui abdominal. Are o altă dismorfie facială cu radacina nsului turtită, buza superioară lungă şi răsfrântă, micrognatism, anomalii vasculare şi ale SNC. Este însă mult mai grav, cu mortalitate neonatală mare.

Sindromul Sotos, deobicei sporadic cazurile sunt mutaţii noi dominante, rare cazuri familiale cu transmitere DA, fiind implicată gena NSD1 situată pe braţul lung al cromozomului 5 (5q35). Prezintă macrosomie, hipercreştere, risc uşor crescut de tumoră Wilms. Are însă o altă dismorfie craniofacială cu gigantism cerebral, frunte înaltă, prognatism, fosetă mentonieră, hipotonie, hiperlaxitate articulară, retard psiho-motor variabil cu tulburări de limbaj şi comportament, posibil convulsii, hidrocefalie internă, mâini şi picioare mari, defecte septale cardiace, vârstă osoasă avansată.

Pentru diagnosticul formelor clinice amintite, evaluarea clinică trebuie dublată de investigaţii corespunzătoare:

• Analiza citogenetică a regiunii 11p15, eventual dublată de folosirea metodelor FISH (hibridizare fluorescentă in situ) poate pune în evidenţă rarele translocaţii, inversii sau trisomii.

• Diagnosticul molecular poate fi dificil din cauza numeroaselor tipuri de mutaţii sau de modificări epigenetice posibile ale regiunii 11p15. Ele trebuie corelate cu posibila disomie uniparentală sau cu existenţa mozaicismului.

Sfat genetic

Sfat genetic: 85% din BWSsunt sporadice iar 15% sunt familiale. În cazurile familiale sindromul se transmite după modelul autozomal dominant cu expresivitate variabilă determinată de fenomenele de amprentare genomică, duplicaţia genelor contigue a regiunii 11p15 şi de mozaicismele somatice realizate. Din cauza heterogenităţii genetice, riscul genetic în familiile cu BWSdepinde de tipul erorii genetice care se poate pune în evidenţă la proband:

- În cazul anomaliilor citogenetice, riscul urmaşilor probandului este până la 50% în cazul translocaţiei sau inversiei de origine maternă a regiunii 11p15. Riscul însă nu e bine stabilit în translocaţiile echilibrate de origine paternă a aceleiaşi regiuni.

- În cazul UPD paterne a regiunii 11p15, riscul de recurenţă este foarte mic deoarece aceasta rezultă ca urmare a unui eveniment postzigotic.

- În cazul mutaţiei genei CDKN1C, mama BWSare un risc de până la 50% a recurenţei sindromului la urmaşi. Datorită amprentării paterne, tatăl BWSare un risc teoretic 0% de a transmite boala la urmaşi, totuşi 50% dintre ei vor fi purtători ai mutaţiei. Fetele purtătoare datorită amprentării materne vor transmite boala la generaţia următoare.

S-au descris câteva cazuri familiale cu modificări epigenetice, demetilarea genei KCNQ1OT1 (chiar şi microdeleţia genei KCNQ1OT1), hipermetilarea genei H19, microdeleţia IC1.. Poate avea macroglosie şi  În toate cazurile s-a constatat o transmitere pe linie maternă a anomaliei. Datorită frecvenţei necunoscute a microdeleţiilor IC1 şi IC2, calcularea precisă a riscului genetic în aceste anomalii nu este posibilă.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal al BWSeste posibil cu ajutorul investigaţiei echografice fetale care poate pune în evidenţă excesul de creştere sau defectele peretelui abdominal. Diagnosticul citogenetic prenatal poate pune în evidenţă translocaţiile, inversiile şi duplicaţiile. Diagnosticul prenatal molecular poate depista UPD paterne sau chiar mutaţiile genei CDKN1C. Nu se cunosc date despre utilizarea prenatală a testelor de investigaţie a modificărilor epigenetice.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia şi prognosticul BWSdepind nu numai de precocitatea diagnosticului clinic care necesită supravegherea pacientului ci şi de acurateţea investigaţiilor citogenetice sau moleculare.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Fenomenele de hipercreştere ce au un debut prenatal şi evoluează în copilărie se vor atenua treptat şi vor dispare la vârsta adultă.

Omfalocelul trebuie tratat chirurgical imediat după naştere.

În primele zile după naştere, la nou născutul cu WBSse monitorizează glicemia (la fiecare 6 ore) pentru evitarea crizelor hipoglicemice ce pot lăsa sechele neurologice serioase.

Macroglosia se poate trata chirurgical de o echipă maxilofacială.

Supravegherea anticanceroasă este foarte importantă şi destul de dificilă la pacientul cu WBS(7,5 -10% dezvoltă tumori) mai ales în primii 6 ani de viaţă. Severitatea modificărilor fenotipice, mai ales hemihiperplazia şi visceromegalia sunt uneori (dar nu obligatoriu) asociate cu creşterea riscului relativ de evoluţie canceroasă. Investigaţiile moleculare, (vezi „aspectele genetice”) ne permit astăzi sa apreciem dacă un pacient cu BWSprezintă un risc crescut sau scăzut de evoluţie tumorală şi chiar în particular de tumoră Wilms. Pe această bază s-au elaborat astfel pentru copiii cu WBSprotocoale de screening şi management anticanceros.

La pacienţii cu defecte telomerice ale regiunii 11p15 (30% din cazuri), se recomandă echografie abdominală la fiecare 3 luni, alternând cu consultul clinic în primii 6 ani de viaţă.

La pacienţii cu defecte centromerice (70% din cazuri) se recomandă examen clinic lunar în primul an de viaţă şi examen echografic abdominal, la fiecare 3 luni urmat de consultaţie clinică în primii 6 ani de viaţă.

Nivelul alfa – fetoproteinei plasmatice (AFP) poate fi utilizat ca indicator de rutină în supravegherea antitumorală. Nivelul crescut al acesteia trebuie interpretat în funcţie de nivelul specific general al copiilor cu WBSdeoarece AFP este mai crescută în general la copiii cu WBSdecât la copiii normali din populaţie.