Anomalii ale lantului respirator

Anomalii ale lanţului respirator

Danina Muntean

Definiţie clinică

Reprezintă anomalii de funcţionare ale lanţului respirator a căror consecinţă imediată este deficitul energetic la nivel celular, cu afectare multisistemică predominantă a ţesuturilor cu activitate metabolică aerobă intensă, în primul rând muşchii scheletici (miopatie), creier (encefalopatie/neuropatie) şi inimă (cardiomiopatie).

Clasificare

I. Boli determinate de mutaţii ale ADN-ului mitocondrial

Aspecte genetice

mutaţiile punctiforme ale ADNmt afectează:

• genele necesare sintezei de proteine mitocondriale, cel mai frecvent genele ARNt, consecinşa fiind afectarea secundară a tuturor complexelor lanşului respirator, cu excepşia CII(a cărui sinteză este codificată la nivel nuclear);

• genele care codifică proteinele subunităţilor lanţului respirator, consecinţa fiind afectarea izolată a sintezei unei anumite subunităţi a acestuia.

Distribuţia mutaţiilor: homoplasmică (similară la nivelul tuturor ţesuturilor) şi heteroplasmică (variabilă, prezenţa ADN-ului mutant şi ADN-ului normal la nivelul aceluiaşi ţesut).

Frecvenţa mutaţiilor: 6 -17/100 000

Sindroame clinice - Caracteristici generale

• transmitere strict pe linie maternă (deoarece mitocondriile oului fecundat provin doar de la ovul, nu şi de la spermatozoid) la toţi decendenţii, indiferent de sex;

• prezenţa efectului de „prag”: procentul ADN-ului mitocondrial mutant trebuie să depăşească un anume prag pentru a produce sindromul clinic;

• prezenţa segregării mitotice: procentul de ADNmt mutant la nivelul celulelor fiice se poate modifica în cursul diviziunii, ceea ce poate determina modificări ale genotipului cu depăşirea rapidă a pragului;

• acidoza lactică este constantă;

- proliferarea mitocondrială masivă la nivelul musculaturii striate este responsabilă la nivelul apariţia unor fibre musculare rosii care, în mod tipic, sunt negative pentru activitatea citocrom c oxidazei.

a. Sindromul MELAS(Encefalopatie Mitocondrială cu Acidoză lactică şi Soc)

Aspecte genetice

mutaţie punctiformă heteroplasmică a ADNmt, în peste 80% din cazuri fiind prezentă mutaţia A3243G a genei tARNmitocondrial [tRNA(Leu)((UUR).

Aspecte clinice

• debutul bolii in jurul varstei de 15 ani cu manifestari de tip encefalopatie (cefalee migrenoasa, varsaturi, episoade de tip atac vascular cerebral cu sincopa, hemiplegie, pierderea auzului);

• miopatie in decada a 5-a de viata, astenie si intoleranta la efort;

• polineuropatie senzitiva distala cu parestezii si hiporeflexie

• cardiomiopatie in 15 % din cazuri

Diagnostic de laborator

• acidoza lactica, cresterea nivelului seric al CK, scaderea activitatii complexelor CIsi CIV, leziuni multifocale corticale la RMN, EMG normal sau prezenţa miopatiei.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia clinică a bolii este foarte variabilă, de la cazuri asimptomatice cu dezvoltare precoce normală până la astenie musculară progresivă, acidoză lactică, disfuncţie cognitivă, crize epileptice, episoade stroke-like, encefalopatie şi moarte prematură.

Tratament

Opţiunile terapeutice curente al acestui sindrom sunt reprezentate de administrarea antioxidanţilor, a substraturilor şi a cofactorilor lanţului respirator sub forma vitaminelor, cu toate că până în prezent nu s-au observat beneficii semnificative cu ajutorul acestor metode.

b. Sindromul Leigh

Aspecte genetice

sindrom determinat de mutaţia punctiformă a ADNmt asociat cu deficienţe multiple (ale CI, CII, CIII), cu scăderea drastică a producţiei mitocondriale de ATP.

Aspecte clinice

• debutul bolii este cel mai frecvent în primul an de viaţă cu episoade de ataxie, vărsături şi sindrom de hiperventilaţie;

• manifestări de encefalopatie cu deficite verbale şi motorii (spasticitate, tulburări respiratorii), distonie, pierderea auzului şi sau vederii;

• neuropatie periferică cu reducerea vitezei de conducere nervoasă secundar demielinizării axonale.

Diagnosticul de laborator

- acidoză lactică predominentă la nicvelul LCR (comparative cu sângele), deficit de citocrom oxidază la biopsia musculară, leziuni spongiforme, focale bilaterale, simetrice la RMN.

Evoluţie şi prognostic

Boala evoluează cu regresie progresivă intelectuală şi motorie, decesul survenind în cca. 2 ani de la debutul bolii.

c. Sindromul LHO(Neuropatia optică erediară Leber)

Aspecte genetice

Sindrom caracterizat prin prezenţa mai multor mutaţii punctiforme a ADNmt, toate interesând genele complexului Ia lanţului respirator, cele mai frecvente fiind: G11778A, G3460Aşi T14484C.

Aspecte clinice

• debutul bolii, care este mai frecventă la bărbaţi, este în jurul vârstei de 30 de ani cu pierderea vederii (frecvent singura manifestare a bolii);

• pierderea vederii este indoloră, progresivă, cu evoluţie variabilă în funcţie de severitatea mutaţiilor, fie cu recuperarea deficitului vizual, fie cu cecitate prin atrofia nervului optic;

• manifestări asociate: cardiomiopatie cu sindrom de preexcitaţie, distonie sau parapareză spastică.

Alte sindroame clinice asociate cu mutaţii punctiforme ale ADNmt sunt: sindromul NARP (Neuropatie, Ataxie şi Retinită Pigmentară), cardiomiopatiile şi encefalopatiile infantile etc.

II. Bolimitocondriale determinate de mutaţii ale ADN-ului nuclear (ex. sindromul MNGIE – Miopatie, Neuropatie, afectare Gastro-Intestinală, Encefalopatie; Oftalmoplegia Externă Progresivă)

III. Defecte de comunicare intergenomică: mutaţii ale ADN-ului nuclear care alterează controlul replicării/expresiei genomului mitocondrial conducând la deleţii multiple ale ADNmt sau la reducerea cantităţii de ADNmt.

Deoarece mutaţiile ADNmt reduc funcţiile mitocondriale majore, respiraţia şi generarea de ATP, terapia metabolică a acestor boli îşi propune stimularea fosforilării oxidative prin administrarea de cofactori ai lanţului respirator, cum ar fi succinatul şi coenzima Q asociate cu programe de antrenament şi recuperare fizică care s-a dovedit că, pe termen lung, pot îmbunătăţi calitatea vieţii acestor pacienţi.