Boala Von Hippel-Lindau (VHL)

Mihail Voloşciuc

Definiţie clinică

Boala von Hippel-Lindau (VHL) a fost descrisă în 1926 de A. V. Lindau care a remarcat pentru prima oară asocierea angiomatozei retiniene (boala von Hippel) cu tumorile angiomatoase ale cerebelului sau ale altor zone ale nevraxului.

VHLeste o „facomatoză” (tulburare congenitală a dezvoltării uneia sau mai multor foiţe embrionare interesând în principal formaţiunile de origine ectodermică precum şi elementele vasculare ale acestora). Este de fapt o formă de cancer familial, o anomalie genetică gravă, care necesită depistare cât mai precoce, supraveghere, tratament şi sfat genetic pentru prevenirea complicaţiilor şi a evoluţiei nefavorabile la pacient sau la urmaşii săi.

Frecvenţa bolii

Anomalia este rară, afectând aprox. 1/ 36 000 – 40 000 indivizi. De la prima ei descriere, au mai fost publicate peste 500 de cazuri în literatura de specialitate.

Aspecte genetice

VHLprezintă transmitere dominantă autozomală, expresivitate variabilă şi penetranţă completă la vârsta de 60 de ani.

Gena responsabilă este gena VHLcare a fost localizată pe braţul scurt al cromozomului 3 (3p25-26). Este o genă multifuncţională, cu funcţii majore specific tisulare, o genă supresoare de tumori. Proteina sintetizată (pVHL) are un rol important In diferite procese, cum ar fi reglarea angiogenezei, inhibarea unor factori de stimulare a cancerigenezei renale, inhibarea unor anhidraze carbonice responsabile de creşterea şi diseminarea tumorală, favorizarea ieşirii celulelor din ciclul celular şi trecerea lor în faza G0, asamblarea fibronectinei extracelulare, rolul ei se extinde şi în eritropoieză, metabolismul energetic, apoptoză. Este astfel de la sine înţeles de ce mutaţia genei VHL(cu inactivarea pVHL) va conduce la proliferarea tumorilor vasculare (angioblastoame), a tumorilor renale cu celule clare, iar afectarea codonului 167 este asociată cu un risc crescut de feocromocitom (tipul 2B).

Mutaţiile genei VHLau fost identificate aproape în totalitate, fiind descrise până acum peste 200 de mutaţii germinale diferite (70% mutaţii punctiforme, 30% deleţii extinse).

Semne clinice

Semnele VHL se datoresc tumorilor angiomatoase, simple sau malignizate (hemangioblastoame) prezente în diferite ţesuturi, altor tumori specifice şi degenerărilor polichistice:

• angiomatoza (hemangioblastoza) retiniană

• angiomatoza (hemangioblastoza) cerebeloasă sau afectând alte zone ale nevraxului

- anomalii ale vaselor retiniene

- nistagmus

- cataractă

- decolare retiniană

- cecitate

- buftalmie / glaucom

- hidrocefalie

- agenezie / hipoplazie cerebeloasă

- ataxie / incoordonare

- diplegie / paraplegie /cvadriplegie

- tulburări de vorbire

• angiomatoza (hemangioblastoza) viscerală: pulmonară, hepatică, pancreatică, suprarenală

• alte tipuri de cancer: feocromocitom, hipernefrom, carcinom renal cu celule clare, apudoma, paraganglioma, cancer pancreatic, adenocarcinom al ampulei lui Vater, adenomul chistic papilar al epididimului şi ligamentului larg, tumora sacului endolimfatic.

• boală polichistică: renală, pancreatică, genitală (chist al epididimului)

- hipertensiune, policitemie

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul VHLse bazează pe existenţa celor 6 leziuni majore:

1. Hemangioblastom al nevraxului (în special cerebel şi măduva spinării)

2. Hemangioblastomul de retină

3. Cancerul renal cu celule clare şi / sau polichistoză renală

4. Feocromocitom

5. Chiştii şi / sau tumorile neuroendocrine ale pancreasului

6. Tumora sacului endolimfatic

Deşi majoritatea pacienţilor au cel puţin 3 manifestări ale bolii, plecând de la aceste leziuni, se poate afirma diagnosticul pozitiv în următoarele două situaţii:

1. În cazul lipsei antecedentelor familiale trebuie să existe două leziuni majore din care una prezintă hemangioblastom

2. În cazul istoricului familial pozitiv, o singură leziune este suficientă

Existenţa feocromocitomului permite încadrarea VHLîn 2 tipuri:

1. VHLtip 1 – carcinom renal + hemangioblastom

2. VHLtip 2A– hemangioblastom + feocromocitom

VHLtip 2B – carcinom renal + feocromocitom

VHLtip 2C – feocromocitom (izolat)

În diagnosticul VHLun rol important îl au diferitele metode de investigaţie în special imagistice:

• RMNpentru hemangioblastoame ale sistemului nervos, tumori ale sacului endolimfatic, feocromocitom.

• CT abdominală şi /sau

• Echografie pentru tumorile renale, suprarenale, pancreatice

• Echoendoscopia digestivă în caz de suspiciune de tumoră endocrină de pancreas

• Examen de F. O. şi / sau

• Angiografie pentru hemangioblastoamele retiniene

• Scintigrafia cu metaiodo-benzyl guanidină (MIBG) pentru suspiciunea de feocromocitom

• Dozarea metanefrinelor urinare, etc.

Sfat genetic

Dacă boala a fost corect diagnosticată, sfatul genetic este posibil. Gena VHLprezintă transmitere dominantă autozomală, expresivitate variabilă şi penetranţă completă la vârsta de 60 de ani. Asta înseamnă că persoanele afectate au un risc de ½(50%) de a avea descendenţi afectaţi care, dacă ajung la vârsta de 60 de ani, vor exprima obligatoriu semnele majore ale afecţiunii.

Se recomandă investigaţia moleculară şi depistarea genei mutante la toţi pacienţii care prezintă sporadic, una dintre leziunile majore ale VHL. De aici se trece la cercetarea membrilor familiei încercându-se un diagnostic genetic presimptomatic la persoanele cu risc.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal este tehnic posibil dacă tipul muaţiei cauzale a fost deja stabilit în familie. El se realizează prin identificarea genei mutante în celulele amniotice sau în celulele vilozităţilor coriale ce aparţin fătului investigat.

Evoluţie şi prognostic

VHLdebutează deobicei între 15 – 30 de ani (deşi primele semne ale bolii – feocromocitom / angiomatoză retiniană – pot exista chiar de la 5 ani). Peste vârsta de 60 de ani toţi pacienţii prezintă cel puţin 3 semne majore ale bolii. Teoretic, boala nu este letală în condiţii de supraveghere modernă dar potenţial este foarte invalidantă datorită necesităţii unor intervenţii chirurgicale grele şi repetate. Principala cauză de deces este cancerul renal deoarece rămâne mult timp asimptomatic şi este depistat deobicei tardiv (metastaze).

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Dacă diagnosticul genetic nu e realizabil, se recomandă explorări sistematice pentru depistarea eventuală a leziunilor incipiente. Oricum, supravegherea sistematică a pacienţilor este indispensabilă pentru evaluarea evoluţiei leziunilor sau apariţia altora noi.

Tratamentul este:

• Chirurgical pentru majoritatea leziunilor tumorale (hemangioblastoame şi alte tumori). Se recomandă chirurgie renală cât mai conservatoare pentru evitarea sau întârzierea recurgerii la dializă.

• Crioterapie şi

• Fotocoagulare pentru leziunile retiniene

• Medicamente anti-angiogenice – blocanţi ai factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGF) pentru pacienţii cu angioblastoame netratabile prin alte metode

• Terapia genică este o metodă de viitor, ce pare foarte promiţătoare deoarece, prin introducerea unor gene VHLnormale a dat rezultate pozitive la şoarecele cu cancer renal cu celule clare.

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer