Alport

Sindromul Alport

Mihai Gafencu

 

Definiţie clinică

Sindromul Alport însumează un grup de tulburări heterogene moştenite ale membranelor bazale de la nivelul rinichiului, frecvent incluzând şi alte structuri precum cohleea şi ochiul. În 1927 Alport descrie pentru prima data combinaţia dintre nefrita ereditară progresivă şi surditatea senzoneurală.

Aceste tulburări sunt rezultatul unor mutaţii la nivelul genei colagenului tip IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Colagenul este o proteină fibroasă care formează structura de rezistenţă la nivelul membranei bazale (o foiţă subţire care separă şi sustine celulele şi prin care se realizează diverse schimburi). Transmiterea se face dominant legată de X în 80% din cazuri, recesiv autozomal în 15% din cazuri şi dominant autozomal în 5% din cazuri.

Frecvenţa bolii

Sindromul Alport este o afecţiune rară, în Statele Unite frecvenţa sa fiind de 1 la 5000 de pacienţi, iar în Europa se estimează că 2,3% din cazurile de insuficienţă renală în stadiul terminal se datorează sindromului Alport, fără ca această afecţiune să survină preferenţial la vreuna dintre rase.

Forma comună, dominantă legată de X, afectează preferenţial bărbaţii, cu progresie spre IRC în proporţie de 90% în a patra decadă de viaţă. Femeile prezintă forme mai blânde de boală, deşi ultimele studii arată o morbiditate renală crescută la femeile ce dezvoltă proteinurie şi pierdere a auzului. Forma autozomal recesivă afectează ambele sexe în mod egal.

Aspecte genetice

Consultul genetic este necesar iar analizele sunt obligatorii dacă biopsia de piele şi cea renală nu oferă date suficiente. Screeningul pentru mutaţiile COL4A3, COL4A4, COL4A5este excesiv de costisitor şi dificil de efectuat, nefiind accesibil unor centre medicale. Mai mult chiar detectarea mutaţiei COL4A5este prezentă doar la 50% din cazuri aşadar analiza genetică trebuie să fie dedicată diagnosticului prenatal, când acesta este justificat, ori la cazurile cu transmitere dovedită în familie.

Semne clinice

Au fost identificate două subtipuri clinice ale sindromului Alpont, pe baza ratei de progresie. Primul este subtipul juvenil, ereditar, în care IRC apare la vârsta de aproximativ 20 de ani, al doilea subtip este cel adult, în care IRC apare după vârsta de 40 de ani. Copiii cu sindrom Alport prezintă o dezvoltare normală fízică şi intelectuală, deşi a fost descrisă de curând o formă rară de deleţie a unei gene de pe cromozomul Xq22.3, care include, pe lângă sindromul Alport, şi retard mental.

Practic, sunt trei afecţiuni ce caracterizează sindromul Alport: insuficienţa renală cronică (IRC), surditatea pentru sunete cu frecvenţă înaltă şi tulburări oculare (ulceraţii corneene, flecks? perimacular şi lenticuloză anterioară), ce duc la miopie avansată şi chiar la orbire.

Cel mai frecvent simptom este hematuria, prezentă încă din copilărie sub formă de microhematurie persistentă; episoadele de hematurie francă, precipitate uneori de infecţii respiratorii sunt comune primelor două decade de viaţă.

Hipertensiunea arterială, edemele şi sindromul nefrotic apar în a doua decadă de viaţă; odată cu instalarea insuficienţei renale pot deveni evidente şi simptomele anemiei şi osteodistrofiei.

Pierderea bilaterală senzoneuronală a auzului pentru sunetele cu frecvenţă înaltă începe din copilăria târzie şi adolescenţă, putînd fi detectată în stadiile incipiente numai prin intermediul audiometriei. Pe măsură ce boala progresează, ea se extinde şi la sunetele cu frecvenţă joasă, inclsiv la cele conversaţionale, iar pacienţii ajung să necesite aparate auditive. 50% dintre bărbaţii cu Sindrom Alport X-linkat prezintă surditate până în jurul vârstei de 25 de ani, iar până la 40 de ani 90% dintre ei sunt surzi.

Tulburările oculare includ ulceraţii corneene şi lenticuloză anterioară, patognomonică pentru sindromul Alport, prezentă la aproximativ 25% dintre copiii afectaţi), ce duc la miopie avansată şi chiar la orbire. La orice copil cu hematurie microscopică persistentă trebuie căutat cu atenţie un istoric familial de hematurie, surditate timpurie şi insuficienţă renală, în special la bărbaţi.

Asocierea cu leiomiomatoza difuză esofagiană sau genitală feminină apare mai frecvent la subtipul juvenil. Simptomele apar în copilaria târzie şi includ disfagie, vărsături postprandiale, bronşită recurentă, dispnee, tuse, stridor, leiomiomatoză vulvară sau clitoridiană.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

• hematurie inexplicabilă şi istoric de nefrită la o rudă de gradul întâi a pacientului sau la un alt bărbat de care acesta este legant printr-un numar oarecare de femei

• hematurie persistentă fără dovada unei alte nefropatii dobândite, cum ar fi rinichiul polichistic, GBM sau nefropatie IgA.

• pierdere bilaterală senzoneuronală a auzului între 2000 şi 8000 de Hz; pierderea auzului survine gradual, nu este prezentă in copilăria timpurie şi apare cel mai frecvent după vârsta de 30 de ani.

• mutaţii survenite la nivelul COL4A3, COL4A4, COL4A5.

• evidenţa imunohistochimică a lipsei complete sau parţiale a epitopului Alport la nivelul membranelor bazale glomerulare şi ⁄ sau epidermice.

• anormalităţi larg răspândite la nivelul ultrastructurii membranei bazale glomerulare, în mod particular separare, slăbire şi subţiere.

• leziuni oculare ce includ cataracta posterioară subcapsulară, distrofie polimorfă posterioară, lenticuloza anterioară şamd.

• progresie graduală spre IRC a pacientului în cauză şi cel puţin încă doi membri ai familiei.

• leiomiomatoză difuză esofagiană sau genitală feminină sau ambele.

Certitudinea pentru forma X linkată este analiza genetică dar diagnosticul pozitiv poate fi pus pe detectarea absenţei lanţului alpha-5 (IV) al tipului IV de colagen la nivelul memranei bazale a epidermei la biopsia de piele, când nu mai e necesară biopsia renală (prezentă la peste 80% din bărbaţii afectaţi).

Sfat genetic

Sfatul genetic este diferit în funcţie de modul de transmitere al afecţiunii în familie.

În forma dominantă legată de X, riscul pentru descendenţi diferă de sexul acestora. Fetele unui tată afectat pot manifesta boala sub o formă mult mai blândă, băieţii lui fiind sănătoşi (ei moştenesc de la tată cromozomul Y şi nu cromozomul X cu gena mutată). O femeie care poartă gena cu mutaţie poate avea ½din descendenţi afectaţi, fetele cu forme mai atenuate de boală, băieţii cu forme grave.

În forma recesiv autozomală ambii părinţi sănătoşi dar purtători ai genei cu mutaţie au un risc de 25% de a avea copii afectaţi.

Forma dominant autozomală este foarte rară, un părinte afectat are un risc de ½de a transmite boala copiilor săi, indiferent de sexul acestora.

Diagnostic prenatal

Este indicat în sarcinile cu risc şi se realizează prin metoda directă când anomalia genei (sau genelor, în caz de transmitere autozomal recesivă) implicate a fost pusă în evidenţă şi prin metoda indirectă, în special în formele dominant legate de X familiale. Analiza moleculară se face, de obicei, pe vilozităţi coriale, în săptămâna 11-12 de sarcină. Obişnuit testul molecular nu se face dacă fătul este de sex feminin, având în vedere forma atenuată a bolii.

Evoluţie şi prognostic

Prognosticul afectării renale depinde de tipul mutaţiei. Aproximativ 90% dintre pacienţi dezvoltă IRC înaintea vârstei de 40 de ani. Pentru cei ce ajung la IRC înainte de 25-30 de ani, mutaţia masivă a genei COL4A5este mai mult ca sigur, prezentă.

Prognosticul femeilor cu forma dominant legată de X este bun, rar dezvoltă IRC (12% pînă la 40 de ani şi 30% pînă la 60). Factorii de risc pentru predicţia unui prognostic prost, în copilărie, sunt: hematuria masivă, proteinuria cu valori asemănătoare sindromului nefrotic, precum şi leziunile membranei bazale glomerulare la examinarea electron-microscopică.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Nu există un tratament al acestei afecţiuni. Se studiază terapia genică dar şi studii pe animale folosind lanţul alpha-5 (IV) de colagen uman (la cîini cu sindrom Alport forma legată de X ). Tot studii pe animale sugerează efecte benefice ale inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) având ca efect reducerea proteinuriei şi a progresiei spre IRC, cu sau fără hipertensiune adăugată. Unele studii necontrolate şi pe loturi mici arată beneficiul utilizării cyclosporinei ce reduce proteinuria. Transplantul renal este soluţia pentru cei cu IRC decompensată, cu supravieţuire bună a grefei renale.

Viaţa cotidiană

Este aproape normală la femeile afectate, la bărbaţi evoluţia poate fi bună după transplant renal şi permite o activitate cu efort rezonabil.