Scleroza tuberoasă (ST)

Marius Bembea

Definiţie clinică

Scleroza tuberoasă este o afecţiune ereditară, multisistemică, caracterizată prin apariţia unor tumori benigne numite hamartoame, formate din elementele normale ale ţesutului acelui organ dar care cresc într-o masă dezorganizată; aceste tumori se pot dezvolta la nivelul sistemului nervos central, a tegumentelor, ochilor, inimii, rinichilor, plămânilor, intestinului, oaselor, dinţilor. Unii autori definesc boala ca şi complexul sclerozei tuberoase, tocmai pentru a evidenţia variabilitatea semnelor clinice. Numele vine din latinescul „tuber” („umflătură”) şi grecescul „skleros” (dur) care se referă la modificările găsite post-mortem în creier: circumvoluţiuni îngroşate, dure, palide. Boala face parte din grupul sindroamelor neuro-cutanate sau facomatoze (alături de neurofibromatoză, s. Sturge-Weber, s. von Hippel-Lindau).

Primul care a raportat boala a fost von Recklinghausen în anul 1862 dar primul care a descris-o ca şi boală a fost Bourneville în 1880.

Frecvenţa bolii

Cu toate că primele studii au sugerat că scleroza tuberoasă este o boală foarte rară, cu o prevalenţă de 1:100000, studiile recente au evidenţiat o prevalenţă de 1:5000 sub vârsta de 5 ani respectiv 1:25000 pentru toate vârstele aceasta şi datorită posibilităţilor tot mai performante de diagnostic.

Aspecte genetice

Scleroza tuberoasă este o boală monogenică, cu transmitere autozomal dominantă cu penetranţă completă şi expresivitate variabilă.

Există două gene responsabile pentru apariţia sindromului. Gena TSC1 este localizată pe cromozomul 9 (9q34) şi codează pentru proteina hamartina; gena TSC2 este localizată pe cromozomul 16 (16p13.3) şi codează pentru proteina tuberina. Gena TSC2 este asociată cu formele mai severe de boală şi ar fi responsabilă pentru 55% până la 80-90% din cazuri. Hamartina şi tuberina funcţionează ca un complex implicat în controlul diviziunii celulare. Mutaţia uneia din cele două gene duce la pierderea controlului asupra diviziunii celulare, implicit predispoziţia la formarea de tumori. Tumorile faciale, cu dispunere caracteristică, simetrică pe pomeţii obrajilor (aspect de aripi de fluture) sugerează posibila implicare, ca factor predispozant, a expunerii la soare în dezvoltarea tumorilor cutanate.

Genele TSC1 şi TSC2 sunt, ambele, gene supresoare de tumori care acţionează conform ipotezei „dublei lovituri de măciucă” a lui Knudson: o mutaţie moştenită (prima lovitură) şi una apărută în celulele somatice (a doua lovitură); aceasta explică şi larga expresivitate a bolii. Gena TSC1 este localizată în apropierea locusului genei pentru grupul sanguin AB0. Gena TSC2 este în apropierea genei implicată în producerea bolii polichistice renale. Deleţiile mai largi ale acestei regiuni, implicând ambele gene (gene de contiguitate TSC1 şi APKD1) se întâlnesc la aprox. 2% dintre bolnavi şi aceştia vor manifesta concomitent cele două afecţiuni (ST şi boală polichistică renală)

Semne clinice

Criteriile clinice esenţiale sunt: asocierea modificărilor cutanate caracteristice cu tulburări neuro-psihice: convulsii, retard mintal, tulburări de comportament

Manifestări clinice: primele manifestări ale bolii apar în copilărie sau la vârsta de adult; este o boală polisistemică interesând creierul, tegumentele, rinichii, inima, plămânii, ochii ş.a. retard mintal mediu, tulburări de comportament, autism, convulsii (mai ales spasm la copii); manifestările clasice intracraniene sunt nodulii subependimari* (cu tendinţă la calcificare la adult) şituberculii cortico-subcorticali; uneori este asociată hidrocefalia fie idiopatică fie consecinţa obstrucţiei găurii Monroe; hamartoamele renale afectează 60-80% din pacienţi şi se prezintă sub formă de angiomiolipoame, de obicei solitare, formate din ţesut vascular, muşchi netezi şi grăsime; 20-30% din pacienţi pot avea chiste renale; chiste pulmonare; rabdomiomul cardiac poate fi clinic manifest prin tulburări de ritm, modificări ECG şi ecocardiografice; modificările tegumentare, chiar dacă minore, sunt de mare importanţă pentru diagnostic fiind prezente la 96% din cazuri; ele sunt variate: macule hipomelanice cu formă de frunză de frasin (pot fi prezente de la naştere şi dacă sunt mai mult de 3 constituie un semn major de boală), angiofibroame facialelocalizate pe nas şi pomeţi, placarde frontale decolorate, placarde cu aspect de piele tăbăcită formate din noduli roz sau galben-roşietici uşor elevaţi, localizaţi mai ales în regiunea lombară,fibroame unghiale sau subunghiale, molluscum fibros pe spate, gât şi umeri; determinări oculare: hamartoame retiniene şi ale nervului optic, coloboame, angiofibroame palpebrale; arii chistice falangiene (66%) sau în oricare alt ţesut osos; defecte ale smalţului; alte localizări: hamartoame gingivale, sublinguale, hepatice, pancreatice, rectale, tiroidiene

*semnele subliniate sunt considerate majore

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul de ST se stabileşte pe baza semnelor clinice şi radiologice utilizând următoarele criterii de diagnostic:

• Diagnosticul e cert în prezenţa a 2 semne majore sau un semn major şi două semne minore;

• Diagnosticul e probabil în prezenţa unui semn major şi a unui semn minor;

• Diagnosticul e posibil în prezenţa unui singur semn major sau cel puţin două semne minore

Radiografia craniană poate evidenţia calcifierile subependimare iar CT şi mai ales RMNpot evidenţia nodulii peri-ventriculari şi tuberculii cortico-subcorticali, ;

În prezent, diagnosticul se stabileşte pe baza semnelor clinice, utilizând criteriile de di­agnostic enunţate. Examinarea pielii, ecografia de cord, rinichi, CT cranian, contribuie la sta­bilirea diagnosticului. CT şi RMNcraniu sunt metodele de selecţie la pacientii cu suspiciune de scleroză tuberoasă, caracteristice fiind tuberculii corticali, glioamele subependimare, di­latarea ventriculară, hamartoamele. Screeningul pentru identificarea mutaţiilor în cele două gene este încă extrem de scump astfel că acesta nu se face de rutină.

Exisă două situaţii în care se face diagnosticul molecular:

1. mai mulţi indivizi afectaţi în mai multe generaţii – se face analiza linkage care arată care din cele două gene este responsabilă pentru boală

2. dacă un copil cu ST are rinichi polichistic este posibil să existe o deleţie a celor două gene de contiguitate (TSC2 şi APKD1)

Sfat genetic

Boala apare de cele mai multe ori sporadic. De aceea, pentru un sfat genetic corect este important de stabilit pentru fiecare afectat dacă ST este familială sau determinată de o mutaţie de novo. Aceasta implică un istoric familial cât mai exact precum şi examinarea cât mai atentă a părinţilor (lampă Wood, CT craniu, fundoscopie, ecografie sau tomografie renală).

Riscul de recurenţă este de 50% în cazul unui părinte afectat. Dacă nici un părinte nu are semne de ST, atunci riscul de recurenţă la următoarea sarcină este totuşi de 2% datorită unui posibil mozaicism germinal la unul din părinţi.

Diagnostic prenatal

Dacă se cunoaşte mutaţia cazului index, atunci se indică analiza vilozităţilor coriale şi analiza moleculară genetică. Dacă acest lucru nu este posibil, atunci ecografia fetală ar trebui să identifice existenţa unui rabdomiom cardiac; rezultatul negativ al ecografiei nu exclude însă existenţa sindromului. RMNpoate detecta anomaliile intracraniene în săptămâna 21 de gestaţie.

Pacienţii cu o expresie parţială sau moderată la vârstă tânără pot pune probleme de di­agnostic corect, de sfat genetic (sfătuirea familiei privind evoluţia sau prognosticul şi în evalu­area corectă a bolii).

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia este în marea majoritate a cazurilor favorabilă. Ocazional bolnavii pot deceda subit şi neaşteptat datorită epilepsiei sau aritmiilor cardiace sau datorită complicaţiilor deter­minate de astrocitoame sau de limfangiomatoza hepatică.

Hamartoamele odată apărute (de regulă în copilăria timpurie) devin tot mai pronunţate cu vârsta; nodulii subependimari pot rămâne latenţi toată viaţa dar potenţial pot creşte în mărime şi pot dezvolta astrocitoame, risc apreciat la 6-14% din cazuri; convulsiile pot apărea în prima copilărie, iniţial cu caracter mioclonic, apoi apar crize de grand-mal; modificările EEG apar la 87% din pacienţi; cei cu deficit mintal prezintă convulsii în 100% cazuri (88% la 5 ani); problemele de comportament sunt frecvente în ST în special: autismul, deficitul atenţional, hiperactivitatea; pot apărea de asemenea tulburări de somn.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Nu există tratament specific. Mijloacele terapeutice uzuale vizează:

• controlul medicamentos, preventiv şi curativ, al convulsiilor (anticonvulsivante uzuale);

• educaţie specială, programe de intervenţie precoce, medicaţie de stimulare a SNC în cazul tulburărilor de comportament şi dezvoltare;

• intervenţie chirurgicală în unele forme tumorale;

• terapie lasser pentru angiofibroamele faciale;

• intervenţie chirurgicală pentru excizia fibroamelor unghiale;

• tratamentul aritmiilor cardiace;

• intervenţia chirurgicală este rareori necesară pentru leziuni intracavitare care cauzează obstrucţie hemodinamică.

• nefrectomie parţială când este necesar sau transplant renal

Viaţa cotidiană

Speranţa de viaţă pentru indivizii cu scleroză tuberoasă este de obicei normală, chiar şi pentru aceia cu dificultăţi de  învăţare severe.

User login

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer